2005年，ABI公司帶著合作開發(fā)微RNA表達(dá)譜分析技術(shù)的意向，叩響了劍橋大學(xué)Azim Surani實驗室的大門。Azim Surani是基因印記這一重要生物學(xué)現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)者，他的實驗室匯聚了來自世界各地的發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域的青年科研人員。然而在當(dāng)時的技術(shù)條件下，這是一個公認(rèn)的高風(fēng)險課題，實驗室的研究生們都畏縮不前。

這時，一個剛?cè)雽嶒炇乙荒甑哪贻p人欣然而急切地接了這個“燙手山芋”。“新技術(shù)的研發(fā)對推動發(fā)育生物學(xué)研究太重要了”，想到自己研究的生殖細(xì)胞發(fā)育問題就經(jīng)常因為獲取細(xì)胞數(shù)量太少而無法進(jìn)行關(guān)鍵實驗，以至于整個領(lǐng)域的研究進(jìn)展都十分緩慢，在北大完成博士研究、來到Azim Surani團(tuán)隊做博士后研究的湯富酬幾乎迫不及待地接受了這項挑戰(zhàn)。更令人驚喜的是，經(jīng)過一年多的緊張工作，在Surani和勞開勤博士的指導(dǎo)下，湯富酬開發(fā)了世界上第一個單細(xì)胞微RNA（microRNA）組學(xué)檢測技術(shù)，實現(xiàn)了只用一個單細(xì)胞就可以精準(zhǔn)檢測200多種不同微RNA的表達(dá)譜。

2025年5月19日，湯富酬和Azim Surani在北京大學(xué)學(xué)術(shù)交流

誰也沒想到，這個頗有些出人意料的決定，也悄然為世界開啟了研究單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)的大門。2009年湯富酬在Surani和勞開勤的指導(dǎo)下發(fā)展了世界上第一個單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組高通量測序技術(shù)，這項技術(shù)開創(chuàng)性地揭示了單個細(xì)胞的基因表達(dá)譜，在多種疾病的分子機制認(rèn)知和臨床治療上具有革命意義，逐漸成為生命科學(xué)研究的焦點。

開啟單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序時代

人體約有40萬億個細(xì)胞，可分為生殖系和非生殖系兩類，其中生殖系細(xì)胞（如受精卵、精子、卵細(xì)胞等）承擔(dān)著跨代傳遞遺傳信息的使命，是人類跨越100萬年仍能穩(wěn)定遺傳的關(guān)鍵。“既然如此，生殖系細(xì)胞是如何發(fā)育的？當(dāng)發(fā)育出現(xiàn)問題時又會產(chǎn)生什么后果？”湯富酬的實驗室對此研究方向非常感興趣。

然而研究生殖系細(xì)胞面臨兩大困難：材料極其稀有，全世界每年捐贈的受精卵總量都不足以完成一次轉(zhuǎn)錄組測序；細(xì)胞異質(zhì)性非常大，同一個人的生殖細(xì)胞在遺傳上也各不相同。普通轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)所需細(xì)胞量極大，且測序樣本是細(xì)胞混合物，只能評估基因在細(xì)胞群中的平均表達(dá)水平，對異質(zhì)性細(xì)胞群體的分辨率很低。為此，湯富酬決心自研單細(xì)胞測序技術(shù)，那時連他本人也沒有意識到這項創(chuàng)新技術(shù)的能量遠(yuǎn)不止于此。

單細(xì)胞測序是在單個細(xì)胞水平上進(jìn)行高通量測序分析的技術(shù)，能夠?qū)⒉煌�類型的�?xì)胞精準(zhǔn)分選分離開，并精準(zhǔn)檢測其基因表達(dá)模式，湯富酬形象地將其比喻為“一種普適的細(xì)胞分選機器”。在此之前，生物醫(yī)學(xué)兩大實驗體系長期受限于兩個根本局限性問題：一是模式動物與人類之間存在物種差異，二是體外細(xì)胞系與體內(nèi)真實細(xì)胞的在體與離體差異，很多在小鼠模型或人類體外培養(yǎng)細(xì)胞系上得到的研究成果，是小鼠細(xì)胞或人類體外培養(yǎng)細(xì)胞所特有的，對人體內(nèi)的相應(yīng)生物學(xué)問題并無直接幫助。

單細(xì)胞測序技術(shù)的誕生，從根本上解決了這兩大難題。更重要的是，對既沒有動物模型、也沒有細(xì)胞系模型的人類疾病，它能夠利用微量組織樣品，直接對疾病的相關(guān)細(xì)胞進(jìn)行組學(xué)水平的研究分析。湯富酬不無驕傲地評價：“過去10年間，利用單細(xì)胞組學(xué)測序技術(shù)對各種人類疾病的直接研究出現(xiàn)了爆發(fā)式增長，極大拓展了我們對疾病分子機制的理解，甚至可以說是掀起了一場生物醫(yī)學(xué)研究的革命。”

湯富酬的科研探索遠(yuǎn)未止步于此。2009年美國科學(xué)家Anjana Rao發(fā)現(xiàn)DNA去甲基化酶，揭示可逆DNA甲基化的重要性。在生殖系發(fā)育中，DNA甲基化是最重要的表觀遺傳學(xué)調(diào)控機制之一，但是其檢測技術(shù)十分匱乏；常規(guī)DNA甲基化組測序技術(shù)往往需要上百萬個細(xì)胞才能完成。為了解析生殖系發(fā)育表觀遺傳學(xué)調(diào)控機制，他帶領(lǐng)實驗室的博士生郭紅山和朱平于2013年建立了世界上第一個單細(xì)胞DNA甲基化組測序技術(shù)，再次實現(xiàn)了“從0到1”的跨越，開啟了單細(xì)胞表觀基因組研究先河。

2013年，湯富酬實驗室建立了國際上第一個單細(xì)胞DNA甲基化組測序技術(shù)

在這一關(guān)鍵技術(shù)的基礎(chǔ)上，2014年以來，湯富酬與喬杰緊密合作，將小鼠模型研究拓展到對人類胚胎的直接研究，首次在國際上系統(tǒng)揭示了人類生殖系發(fā)育的重要表觀遺傳調(diào)控規(guī)律。他們發(fā)現(xiàn)，早期胚胎DNA甲基化重編程先經(jīng)歷基因組全局去甲基化，激活調(diào)控元件以促進(jìn)胚外譜系發(fā)育；著床后則大規(guī)模從頭加甲基化，以抑制胚內(nèi)危險重復(fù)元件轉(zhuǎn)座風(fēng)險、維持基因組穩(wěn)定性。即使是植入前胚胎的DNA甲基化重編程，其實也是基因組大規(guī)模去甲基化和重要基因組區(qū)域從頭加甲基化之間精準(zhǔn)動態(tài)平衡的結(jié)果，而不是簡單的“一擦了之”。早期胚胎既需要把成熟生殖細(xì)胞特異性的DNA甲基化記憶擦除，也需要在危險的重復(fù)元件上及時補充新的DNA甲基化，防止其過度激活。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，人類生殖細(xì)胞在生殖腺中的發(fā)育是體細(xì)胞與生殖細(xì)胞“雙向奔赴”的故事：體細(xì)胞通過BMP2/AMH-BMPR1B信號通路促進(jìn)生殖細(xì)胞分化，而生殖細(xì)胞則通過DLL3-NOTCH2信號通路促進(jìn)體細(xì)胞的發(fā)育。換言之，體細(xì)胞告訴生殖細(xì)胞如何分化，而生殖細(xì)胞則告訴體細(xì)胞如何成熟，二者協(xié)同互作成就了彼此，實現(xiàn)了生殖腺的穩(wěn)健發(fā)育。湯富酬也成為開創(chuàng)并推動單細(xì)胞表觀基因組學(xué)和人類生殖系發(fā)育生物學(xué)兩大前沿領(lǐng)域蓬勃發(fā)展的最重要引領(lǐng)者之一。

2015年，湯富酬、喬杰合作團(tuán)隊的人類生殖系發(fā)育表觀基因組論文以封面形式發(fā)表在Cell雜志

為了解密人類基因組中的重復(fù)序列，他又投入6年多時間集中攻關(guān)，自2020年以來發(fā)展出一系列單細(xì)胞組學(xué)單分子測序技術(shù)。近年來，實驗室又利用轉(zhuǎn)錄因子下游靶基因的染色質(zhì)可及性特征精準(zhǔn)判讀該轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄激活模式，揭示了多個關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子波浪式協(xié)同激活下游靶基因的生物學(xué)特征……

未來，湯富酬希望能夠降低單細(xì)胞測序技術(shù)成本、縮短單細(xì)胞測序周期，為急重癥病人爭取更低的檢測價格、更快更精準(zhǔn)的檢測結(jié)果。科研路上永遠(yuǎn)有更高峰等待攀登，但不斷完善已有的研究成果，讓其更好地服務(wù)大眾、造福社會，這份追求同樣吸引著湯富酬持續(xù)追問求索。

為友與為師——必不可少的“催化劑”

2009年，在劍橋開會的謝曉亮通過勞開勤找到了正在尋找工作的湯富酬，邀請他重回北大。面對自己一直崇拜的謝老師，湯富酬激動之余也有些猶豫，畢竟當(dāng)時國內(nèi)的啟動經(jīng)費和硬件設(shè)施與國外相比還有很大差距，但謝曉亮對開發(fā)新技術(shù)的格外重視和整個中心敢于挑戰(zhàn)、相互激勵的科研氛圍最終打動了湯富酬。2010年，湯富酬放棄新加坡的教職機會，回到母校北大，成為謝曉亮領(lǐng)銜創(chuàng)立的北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）首位加入的PI（Principal Investigator，首席研究員）。“回過頭來看真的非常幸運在15年前我作出了加盟BIOPIC的這一正確選擇。”湯富酬感慨道。

相較于很多實驗室“擇一事”的觀念，BIOPIC更加重視“合作”的力量。謝曉亮認(rèn)為，合作既能夠使科研工作者自身知識更加全面，也能夠讓普適性技術(shù)應(yīng)用于更多領(lǐng)域，從而更好推動我國生命科學(xué)的發(fā)展。在BIOPIC整體氛圍引導(dǎo)下，“合作”已經(jīng)成了湯富酬科研路上不可忽視的特點之一。他的許多令人振奮的發(fā)現(xiàn)和成就也都是和不同生物學(xué)領(lǐng)域科學(xué)家思維碰撞的結(jié)果，而他謙虛地把自己在合作中的角色比喻成“催化劑”，將主要功勞歸于科研伙伴。正是由于他這樣一位單細(xì)胞基因組學(xué)開拓者與多方的通力合作，該領(lǐng)域才得以迅速發(fā)展，發(fā)揚光大。

與謝曉亮合作的經(jīng)歷讓湯富酬記憶猶新。謝曉亮非常注重學(xué)術(shù)平等，將學(xué)術(shù)研究放在第一位。在中心的內(nèi)部會議中，他堅持讓老師們稱呼自己為“Sunney”而非“謝主任”。最初湯富酬并不明白“Sunney”和“謝主任”有什么區(qū)別，后來才明白這一稱呼能讓大家成為平等的科研人，從而能讓更多學(xué)術(shù)批評意見無所顧忌地涌現(xiàn)。“每次凌晨一兩點鐘的時候，謝老師還會指導(dǎo)我們對著電腦屏幕逐字逐句修改文章，關(guān)鍵的字句要反復(fù)推敲好多次。”謝曉亮嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致的科研態(tài)度對湯富酬產(chǎn)生了很大的影響。“謝老師讓我知道，好的想法都是精心琢磨出來的，好的文章都是精心打磨出來的。”2013年底，他們與北大第三醫(yī)院喬杰實驗室合作的人類卵細(xì)胞單細(xì)胞基因組高通量測序的文章發(fā)表在Cell上，揭示了單細(xì)胞基因組研究在臨床應(yīng)用方面的廣闊前景，轟動一時。

這份“合作”的價值，在科研困境中也愈發(fā)凸顯。實驗室缺乏生物信息學(xué)分析能力時，恰逢李瑞強加盟中心，雙方的合作及時補上了這一關(guān)鍵短板。湯富酬實驗室還與北醫(yī)三院付衛(wèi)實驗室合作，研究大腸癌的發(fā)生機制。他們發(fā)現(xiàn)健康的人類個體，身體中已有1%—10%的細(xì)胞發(fā)生了永久的遺傳變異。更重要的是，大腸癌的發(fā)生不僅局限于大腸上皮細(xì)胞的癌變，周圍微環(huán)境細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等）也會發(fā)生不可逆的遺傳變異，且可能主動促進(jìn)上皮細(xì)胞癌變……

在當(dāng)今生命科學(xué)爆發(fā)式發(fā)展的時代，只有強強聯(lián)手才能取得真正重大的科學(xué)突破。

在科研合作上，湯富酬選擇了以生殖系細(xì)胞發(fā)育研究為主，同時也做其他方面的細(xì)胞生物學(xué)研究，讓人類細(xì)胞圖譜方面的研究能更快地在中國落地生根、遍地開花。“盡管跨領(lǐng)域合作常常有破除知識壁壘的巨大困難，但只要咬牙堅持下去，你就會發(fā)現(xiàn)你的知識視野可能比別人寬好幾個維度。”在合作中，湯富酬亦在不斷成長、不斷突破。

2020年，湯富酬、付衛(wèi)合作團(tuán)隊采用單細(xì)胞多組學(xué)揭示結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境細(xì)胞的遺傳變異，論文以封面形式發(fā)表在Cancer Cell雜志

湯富酬也把自己視為學(xué)生成長的“催化劑”。實驗室成立15年以來，已有15位博士畢業(yè)生和博士后成為獨立PI，其中6人在博士畢業(yè)后直接破格成為獨立PI。他們中11人次獲得“杰青”“優(yōu)青”“海外優(yōu)青”“青年長江”“青年拔尖人才”等國家人才項目的資助。

“可見當(dāng)年他們在實驗室做出的優(yōu)異成績，主要功勞都是他們自己的，我只是起了催化劑的作用，更多的是我借了他們的光。”

提到學(xué)生的成就，湯富酬的欣喜溢于言表——“高興到即使生病打點滴都能哼著小曲去醫(yī)院”。

2016年7月，第一屆畢業(yè)生畢業(yè)（前排左起：郭紅山、楊璐、黨玉姣、李顯龍）

作為BIOPIC最早的一批博士生之一，郭紅山現(xiàn)已成為浙江大學(xué)良渚實驗室“百人計劃”研究員、博士生導(dǎo)師。提起第一次見到湯富酬的場景，他依舊歷歷在目：“湯老師親切地接待了我，并向我激動地描述了如何在一個細(xì)胞中檢測到上萬個基因的表達(dá)，我也瞬間被湯老師的專業(yè)與科研激情感染了。”畢業(yè)后，湯富酬贈予的兩本書至今都被郭紅山擺在辦公桌上，書的第一頁贈言：“重視技術(shù)、學(xué)會合作、追求卓越、超越自我”，湯富酬正是用這樣的精神理念幫助一代代學(xué)生突破桎梏、實現(xiàn)自我。

談及青年學(xué)者，湯富酬希望他們能在最富有創(chuàng)造力、精力最充沛的階段獨挑大梁、獨當(dāng)一面，同時具備敢于挑戰(zhàn)的勇氣和強大的心理素質(zhì)。

“希望年輕的科研人能勇敢嘗試一些更具挑戰(zhàn)性、更有意義的課題，坦然面對可能存在的失敗，擺脫自己習(xí)以為常的路徑依賴。最優(yōu)秀的科學(xué)家往往是不斷經(jīng)歷失敗卻始終堅持的人。”結(jié)合自己20余年的科研經(jīng)歷，湯富酬對年輕科研人員提出最真誠的建議。

無論是作為科研合作者還是研究生導(dǎo)師，湯富酬都像“催化劑”，在科研課題的新發(fā)現(xiàn)、新研究上發(fā)揮著巨大的作用——然而他又不像催化劑，因為每一次“化學(xué)反應(yīng)”里，他總在不斷超越過去、成就更新的自己。

學(xué)術(shù)詩人——體悟生物與人生之美

與大家習(xí)以為常的研究者不同，湯富酬除了一絲不茍、嚴(yán)謹(jǐn)務(wù)實之外，還有詩意浪漫的一面。面對自己深耕半生的科研領(lǐng)域，他有著獨特的美學(xué)追求和科學(xué)感悟。

研究單細(xì)胞測序技術(shù)有何意義？從專業(yè)角度，這個問題并不難回答——它幫助人們突破組織層面的限制，在細(xì)胞水平上深入理解疾病的患病機制，推動復(fù)雜疾病臨床治療和藥物研發(fā)……作為一場生物醫(yī)學(xué)研究革命的開端，單細(xì)胞測序技術(shù)在眾多方面的開創(chuàng)性意義不言而喻，然而湯富酬對此另有一種詩意化的解讀。詩人威廉·布萊克（William Blake）有一首著名詩歌——“從一粒細(xì)沙中認(rèn)出整個世界/由一朵野花里看到美麗天堂/在指掌間把握宇宙的無限/于剎那間體悟人生的永恒”，湯富酬卻在讀到這首詩時想到了他心中的單細(xì)胞測序技術(shù)：

從一顆小如微塵的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)生命的精髓，

由一個宛如迷宮的基因組中認(rèn)出生命的藍(lán)圖。

在米粒大小的樣品中把握生命的節(jié)奏，

于四季的更替中體悟生命的永恒。

在湯富酬的理解中，單細(xì)胞測序已經(jīng)超越了冰冷的生物學(xué)技術(shù)概念，而成為了破解生命謎題的鑰匙，復(fù)雜的基因組是他與世界上1000萬種生命同頻共振的脈搏密碼，湯富酬希望依靠這個“望遠(yuǎn)鏡”，窺探到地球38億年的生命歷史和未來的生命永恒。

湯富酬于1994年考入北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，隨后在尚克剛老師實驗室攻讀研究生，在尚克剛的影響下，他拓展了探究前沿生物學(xué)問題的研究視野。在湯富酬的記憶中，尚克剛非常手巧，能夠把在各種pH值下對應(yīng)顏色的溶液封裝在玻璃管里，做出一整套精美的pH值指示標(biāo)準(zhǔn)管。也許早在那時，“追求美的生物學(xué)研究”的種子便悄然在湯富酬心中落地生根。

從青年時期踏入生物學(xué)研究大門近30年，湯富酬也有自己的美學(xué)體悟。無論是以興趣為導(dǎo)向的生物學(xué)還是以臨床需求為導(dǎo)向的生物學(xué)，都是他心中“研究美的生物學(xué)”。生物學(xué)可以是研究美麗分子、細(xì)胞、生物個體、群體、生態(tài)系統(tǒng)、進(jìn)化層面的生物學(xué)，也可以是治愈疾病、讓病人恢復(fù)美麗、恢復(fù)美好生活的生物學(xué)。生命之美不僅存在于微生物、動植物的生命結(jié)構(gòu)之中，也存在于分子積木、神經(jīng)火花、信息流動、物競天擇之中。

“對一個研究生命科學(xué)的科研工作者來說，你做出的科學(xué)發(fā)現(xiàn)應(yīng)該是發(fā)現(xiàn)了更多的生物美學(xué)、生命美學(xué)，或者讓人與自然的相處更和諧，讓人類的生活更美好。即使你的課題沒有取得成功，你勇于探索、樂于合作、敢于冒險、甘于寂寞、勤奮努力、知其不可為而為之的精神本身就是一種生命之美、人性之美。”湯富酬在治學(xué)感言中如是寫道。

在科研路上，湯富酬為科學(xué)、為生命、為理想而孜孜以求、躬耕不輟的精神美學(xué)，與流淌于他心中筆下的生物美學(xué)、生命美學(xué)一樣，令人動容感佩。

回望漫漫科研路，有諸多欣喜，亦有諸多遺憾。為什么選擇做科研？湯富酬以凝聚近20年的研究生涯交出答卷：“問余緣何做科研，默而不答思苦甘。青蔥歲月雖耗去，別有洞天在此間。”從在Azim Surani實驗室里接受微RNA表達(dá)譜分析技術(shù)的課題，到加盟BIOPIC，每一次的堅定選擇，都指引著湯富酬找到了科研旅途上的“別有洞天”。而這篇以生物學(xué)為名的美麗詩歌，依舊未完待續(xù)。
信息來源： 北京大學(xué)融媒體中心、生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心、科學(xué)研究部